Популярные посты

Выбор редакции - 2019

ЭСМИЯ - (ESMYA - ) инструкция по применению

Улипристала ацетат - активный при приёме внутрь синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом.

Улипристала ацетат оказывает прямое действие на эндометрий. При начале ежедневного приёма препарата в дозе 5 мг в течение менструального цикла у большинства женщин (включая пациенток с миомой) заканчивается очередная менструация, а следующая не наступает до прекращения лечения. Когда приём препарата прекращается, менструальный цикл обычно возобновляется в течение 4 недель. Прямое действие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса npeij$P№dB изменениям в эндометрии, связанным с модулятором рецепторов прогесгеронк' (Wogesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (РАЕС)). Как правило, гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желёз со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения отмечались примерно у 60 % пациенток, получавших улипристала ацетат в течение 3 месяцев. Они обратимы и исчезают после прекращения лечения, их не следует принимать за гиперплазию эндометрия.

Примерно у 5 % пациенток детородного возраста с тяжёлыми формами менструальных кровотечений толщина эндометрия больше 16 мм. У 10-15 % пациенток, получающих улипристала ацетат, эндометрий может утолщаться (> 16 мм) в ходе лечения. Это утолщение исчезает после прекращения приёма препарата и возобновления менструальных кровотечений. Если утолщение эндометрия остается в течение более чем 3 месяцев после окончания лечения и восстановления менструаций, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.

Улипристала ацетат оказывает прямое действие на лейомиомы, подавляя клеточную пролиферацию и индуцируя апоптоз, что приводит к уменьшению их размеров.

При ежедневном приёме улипристала ацетата в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у большинства пациенток, о чем свидетельствует поддержание концентрации прогестерона на уровне около 0,3 нг/мл.

При ежедневном приёме улипристала ацетата в дозе 5 мг частично снижается концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), однако концентрация эстрадиола в сыворотке крови у большинства пациенток поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо.

Улипристала ацетат не влияет на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и пролактина в сыворотке крови на протяжении 3 месяцев лечения.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность фиксированных доз улипристала ацетата 5 мг и 10 мг 1 раз в день, оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых 13-недельных исследованиях III фазы, в которые были включены пациентки с тяжёлым обильным менструальным кровотечением, связанным с лейомиомой матки. Исследование 1 было двойным слепым и плацебо-контролируемым. В него были включены пациентки с анемией (НЬ 100 в течение первых 8 дней менструации считается признаком повышенной менструальной кровопотери.

В Исследовании 1 статистически значимые различия наблюдались в показателях снижения менструальной кровопотери в пользу улипристала ацетата по сравнению с плацебо (см. Таблицу), что обеспечивает более быструю и эффективную коррекцию анемии по сравнению с монотерапией препаратами железа. Аналогичным образом, у пациенток, получавших улипристала ацетат, отмечалось более выраженное уменьшение размеров миомы, что было доказано с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).

В Исследовании 2 уменьшение менструальной кровопотери было сравнимым для групп пациенток, получавших улипристала ацетат и агонист гонадотропин-рилизинг гормона (лейпрорелин). У большинства пациенток, получавших улипристала ацетат, кровотечение прекратилось в течение первой недели лечения.

Размер трёх самых больших миом оценивался с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) в конце курса лечения (Неделя 13) и на протяжении 25 недель последующего наблюдения (без лечения) у пациенток, которым не выполнялась гистерэктомия или миомэктомия. Уменьшение размеров миомы сохранялось в течение периода последующего наблюдения у пациенток, получавших улипристала ацетат. Однако у пациенток, получавших лейпрорелин, наблюдалось небольшое восстановление размеров миом.

В рамках исследования III фазы включавшего 131 пациентку с фибромиомами, которые получали по 2 курса терапии улипристала ацетатом 10 мг продолжительностью 3 месяца, с дозой, в конце первого курса терапии аменорея была достигнута у 79,5% участниц. На фоне второго курса терапии получены сравнимые результаты (88,5% пациенток). Уменьшение объема лейомиомы (средние [медиана] показатели динамики - относительно скрининга), зарегистрированное во время первого курса терапии (-41,9% [-49,9%]) сохранялось и во время второго курса (-43,7 [-63,2%]). С учетом результатов исследований 1 и 2, предполагается, что эффективность дозы 5 мг, полученная на фоне первого курса терапии, будет сохраняться и в ходе второго курса терапии, по аналогии с дозой 10 мг.

Несмотря на ограниченное число пациенток, завершивших четыре 3-х месячных курса терапии (99 пациенток), полученных данных по безопасности достаточно для обоснования одного дополнительного 3-х месячного курса терапии в предоперационном периоде.

Фармакокинетика

После однократного приёма внутрь дозы 5 мг ацетат быстро всасывается, достигая примерно через 1 час приема максимальной концентрации (Стах) 23,5 ± 14,2 нг/мл и 50,0 ± 34,4 нг/мл, соответственно. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUCo-оо) составляет 61,3 ± 31,7 и 134,0 ± 83,8 нгч/мл, соответственно. Улипристала ацетат быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 час после приёма Стах составляет 9,0 ± 4,4 нг/мл и 20,6 ± 10,9 нг/мл, AUCo-oo 26,0 ± 12,0 и 63,6 ± 30,1 нг ч/мл, соответственно. Приём улипристала ацетата в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней Стах примерно на 45 %, удлинению времени достижения максимальной концентрации (tmax) (от медианы 0,75 ч до 3 ч) и 25 % повышению AUCo-oo, по сравнению с приёмом натощак. Такие же результаты получены для активного moho-N- деметилированного метаболита. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приёма таблеток улипристала ацетата.

Улипристала ацетат в высокой степени (> 98 %) связывается с белками плазмы, включая альбумин, а-1-кислый гликопротеин, липопротеин высокой плотности и липопротеин низкой плотности. Улипристала ацетат и его активный моно-Ы-деметилированный метаболит проникают в грудное молоко, среднее соотношение AUCt для молока/плазмы составляет 0,74 +/- 0,32 для улипристала ацетата.

Улипристала ацетат быстро превращается в моно-Ы-деметилированный и затем в ди-N- деметилированный метаболиты. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома Р450 с участием изофермента ЗА4 (CYP3A4). Исходя из того, что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом Р450, ожидается влияние печёночной недостаточности на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его воздействия.

Основной путь выведения - через кишечник, менее 10 % вещества выводится почками. Конечный период полувыведения улипристала ацетата после однократного приёма 5 мг или 10 мг составляет примерно 38 ч, средний клиренс около 100 л/ч. Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 и не индуцируют изофермент CYP1A2. Таким образом, применение улипристала ацетата не должно влиять на клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных изоферментов.

Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами Р-гликопротеина

Противопоказания

• Гиперчувствительность к улипристала ацетату или любому из вспомогательных веществ,

• Беременность и период лактации,

• Кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с миомой матки,

• Рак матки, шейки матки, яичников или молочной железы,

С осторожностью: почечная и/или печёночная недостаточность, бронхиальная астма.

Беременность и период лактации

Улипристала ацетат противопоказан при беременности.

Данные о применении улипристала ацетата у беременных отсутствуют или ограничены. Несмотря на то, что в ходе исследований на животных тератогенный потенциал не выявлен, данных в отношении репродуктивной токсичности недостаточно.

В исследованиях на животных показано, что улипристала ацетат выделяется с грудным молоком. Улипристала ацетат проникает в грудное молоко. Воздействие препарата на новорожденных/детей младшего возраста не изучалось. Нельзя исключить риска для новорожденных/детей младшего возраста. Улипристала ацетат противопоказан во время грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Данные по безопасности длительных курсов терапии Отсутствуют, таким образом, продолжительность лечения не должна превышать двух курсов продолжительностью по 3 месяца. В случае пропуска дозы следует принять таблетку улипристала ацетата как можно быстрее. Если приём пропущен более чем на 12 часов, то пропущенная доза не принимается, и следует возобновить обычный режим приёма.

Особые группы пациенток

У пациенток с лёгкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток с тяжёлой почечной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения (см. раздел «Особые указания»).

У пациенток с лёгкой степенью печёночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения (см. раздел «Особые указания»).

Применение улипристала ацетата по соответствующим показаниям у детей не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала ацетата установлены только для женщин от 18 лет и старше.

Побочное действие

Обзор профиля безопасности

Безопасность улипристала ацетата оценивалась у 602 женщин с миомами матки, получавших 5 мг или 10 мг улипристала ацетата в ходе исследований III фазы. Наиболее частым наблюдаемым явлением в клинических исследованиях была аменорея (80,8 %), которая считается желаемым исходом.

Наиболее частой побочной реакцией было появление приливов. Подавляющее большинство побочных реакций были лёгкими или умеренными (93,6 %), не приводили к прекращению лечения препаратом (99,5 %) и разрешались самостоятельно.

Безопасность двух курсов терапии с перерывом (продолжительность каждого курса не более 3 месяцев) оценивалась у 131 женщины с фибромиомами, пациентки получали улипристала ацетат в дозе 10 мг в рамках исследования III фазы. Получен профиль безопасности, аналогичный показателям на фоне однократного курса терапии.

В ходе двух исследований III фазы у пациенток с ^иомами Матки, пблучавших препарат в течение 3 месяцев, сообщалось о следующи?4.«йабочных реакциях. Неблагоприятные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до 1/1000 до 1/10000 до 16 мм по данным УЗИ или МРТ на момент окончания лечения). Это явление обратимо после прекращения лечения и возобновления менструального цикла. Кроме того, обратимые изменения в эндометрии, обозначаемые как РАЕС, отличаются от гиперплазии эндометрия. Патоморфолог должен быть информирован о приёме пациенткой улипристала ацетата при проведении гистологического исследования при гистерэктомии или биопсии эндометрия.

Приливы отмечались у 9,8 % пациенток, но их частота варьировала в разных исследованиях. В исследовании с активным контролем их частота составила 24 % (10,5 % умеренных или тяжёлых) для группы улипристала ацетата и 60,4 % (39,6 % умеренных или тяжёлых) для группы лейпрорелина. В плацебо-контролируемом исследовании частота приливов составила 1,0 % для улипристала ацетата и 0 % для плацебо. В рамках открытого исследования III фазы частота явления на фоне применения улипристала ацетата составила 4,3%.

Головная боль лёгкой или умеренной степени отмечалась у 6,8 % пациенток.

У 1,2 % пациенток в ходе лечения были обнаружены функциональные кисты яичника, которые спонтанно исчезли в течение нескольких недель.

Пациентки с тяжёлым менструальным кровотечением, обусловленным лейомиомой матки, находятся в группе риска повышенной кровопотери, что может потребовать хирургического вмешательства. Было несколько таких сообщений, как в ходе терапии, так и через 2-3 месяца после окончания лечения улипристала ацетатом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Улипристала ацетат обладает стероидной структурой и действует как селективный модулятор прогестероновых рецепторов с преобладающим ингибирующим эффектом в отношении прогестероновых рецепторов. Таким образом, гормональные контрацептивы и прогестагены могут снижать эффективность улипристала ацетата путем конкурентного воздействия на прогестероновый рецептор. Поэтому не рекомендуется одновременное применение препаратов, содержащих прогестагены.

Ингибиторы изоферментаCYP3A4

После применения умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 эритромицина пропионата (500 мг 2 раза в день в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев показатели Стах и AUC улипристала ацетата повышались в 1,2 и 2,9 раза, соответственно, величина AUC активного метаболита улипристала ацетата повышалась в 1,5 раза, в то время как Стах активного метаболита снижалась (в 0,52 раза). На фоне применения мощного ингибитора CYP3A4, кетоконазола (400 мг 1 р/сутки, 7 дней) у здоровых женщин - добровольцев отмечалось увеличение показателей Стах и AUC улипристала ацетата в 2 и 5,9 раз соответственно. Отмечалось увеличение показателей AUC для активного метаболита улипристала ацетата в 2,4 раза, при снижении его Стах (0,53 - кратная динамика).. Коррекции дозы при применении улипристала ацетата у пациенток, получающих слабые ингибиторы изофермента CYP3A4, не требуется. Совместное применение умеренных или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 с улипристала ацетатом не рекомендуется.

Индукторы изоферментаCYP3A4

На фоне применения мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (300 мг 2 р/сутки, 9 дней) у здоровых женщин - добровольцев отмечалось выраженное снижение показателей Стах и AUC улипристала ацетата и его активного метаболита более чем на 90%, со снижением периода полувыведения улипристала ацетата в 2,2j |з^а, 'что 'соответствует уменьшению экспозиции улипристала ацетата примерно в Ш—раз.' Сопутствующее применение улипристала ацетата и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифабутина, рифампицина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, ритонавира - на фоне долговременного применения) не рекомендуется. Препараты, влияющие на pH желудочного сока

Применение улипристала ацетата (10 мг/день) вместе с ингибитором протонной помпы эзомепразолом (20 мг 1 раз в день в течение 6 дней) приводит к снижению средней Стах на 65 %, удлинению tmax (от медианы 0,75 ч до 1,0 ч) и повышению средней AUC на 13 %. Такое действие лекарственных препаратов, повышающих pH желудочного сока, не считается клинически значимым для ежедневного приёма таблеток улипристала ацетата.

Г ормональные контрацептивы

Улипристала ацетат может препятствовать действию гормональных контрацептивов (только прогестаген-содержащих таблеток, прогестаген-рилизинг систем или комбинированных пероральных контрацептивов) и препаратов прогестагена, применяемых по иным показаниям. Поэтому сопутствующее применение лекарственных препаратов, содержащих прогестаген, не рекомендовано. Прогестаген-содержащие препараты не следует применять в течение 12 дней после прекращения лечения улипристала ацетатом.

Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат в процессе всасывания в стенке желудочно-кишечного тракта может являться ингибитором Р-гликопротеина (P-gp).

Одновременное применение улипристала ацетата и субстрата P-gp не исследовалось. В данном случае нельзя исключить взаимодействий. Результаты исследований in vivo свидетельствуют о том, что улипристала ацетат (таблетка 10 мг, однократно) применявшийся за 1.5 часа до приема субстрата Р^рфексофенадина (60 мг) не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику фексофенадина. Таким образом, рекомендуется соблюдать как минимум 1.5 часовой интервал между применением улипристала ацетата и субстратов P-gp (например, дабигатрана этексилата, дигоксина, фексофенадина).

Особенности применения

Улипристала ацетат назначается только после тиЩтеггьного обследования:-Дв-нечал а лечения следует исключить беременность.

В связи с возможностью нежелательных взаимодействий сопутствующее применение только прогестаген-содержащих препаратов, прогестаген-рилизинг систем или комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. Хотя у большинства женщин, получавших терапевтические дозы улипристала ацетата, наблюдалась ановуляция, рекомендовано дополнительное использование негормонального метода контрацепции в ходе лечения. Почечная недостаточность

Нет оснований предполагать, что почечная недостаточность может значительно влиять на выведение улипристала ацетата. Не рекомендуется применять улипристала ацетат без постоянного наблюдения у пациенток с тяжёлой почечной недостаточностью, так как специальные исследования не проводились.

Отсутствует опыт терапевтического применения улипристала ацетата у пациенток с печёночной недостаточностью. Ожидается, что печёночная недостаточность может влиять на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению воздействия препарата. Это несущественно для пациенток с печёночной недостаточностью лёгкой степени. Не рекомендуется назначать улипристала ацетат пациенткам с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения. Сопутствующая терапия

Не рекомендуется сопутствующее применение улипристала ацетата и ингибиторов CYP3A4 средней мощности (например, эритромицина, грейпфрутового сока, верапамила) либо мощных ингибиторов (например, кетоконазола, ритонавира, нефазодона, итраконазола, телитромицина, кларитромицина).

Не рекомендуется совместное применение улипристала ацетата и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, ритонавира - на фоне долгосрочного применения). Бронхиальная астма Не рекомендуется применение препарата у женщин с тяжёлой формой бронхиальной астмы, не поддающейся коррекции пероральными глюкокортикостероидами.

Улипристала ацетат оказывает а юцифическое' 1 : фармако динамическое действие на эндометрий. Может отмечаться увеличение Толпщны эндометрия. Если утолщение эндометрия сохраняется более, чем 3 месяца после окончания лечения и возобновления менструаций, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.

У пациенток, получающих улипристала ацетат, при гистологическом исследовании могут наблюдаться изменения строения эндометрия. Такие изменения обратимы после завершения лечения. Эти гистологические изменения обозначаются как изменения в эндометрии, связанные с модулятором рецепторов прогестерона (РАЕС), и они не должны быть ошибочно оценены как гиперплазия эндометрия. Рекомендуется проводить не более двух курсов терапии. Продолжительность каждого курса не должна превышать 3 месяцев, поскольку риск нежелательного воздействия на эндометрий на фоне более длительной терапии неизвестен.

Пациентки должны быть проинформированы о том, что лечение улипристала ацетатом обычно приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или аменорее в течение первых 10 дней лечения. При сохраняющихся чрезмерных кровотечениях пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 недель после окончания курса лечения.

У большинства женщин, принимавших улипристала ацетат в терапевтических дозах, наблюдалась ановуляция. Однако фертильность при длительном применении улипристала ацетата не изучалась.

Влияние на способность управлять автотранспортом и на работу с механизмами Улипристала ацетат может оказывать минимальное влияние на способность управления автотранспортом и работу с механизмами, так как после приёма улипристала ацетата может наблюдаться легкое головокружение.

Форма выпуска, упаковка и состав Эсмия ®

Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "ES5" на одной стороне.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, тальк, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.

Показания препарата Эсмия ®

  • предоперационная терапия симптомов миомы матки средней тяжести и тяжелой степени у женщин репродуктивного возраста старше 18 лет,
  • курсовая терапия симптомов миомы матки средней тяжести и тяжелой степени у женщин репродуктивного возраста старше 18 лет (длительность терапии не более 4 курсов).

Режим дозирования

Внутрь по 1 таб. 1 раз/сут независимо от приема пищи курсами по 3 месяца каждый.

Начинать лечение можно только при наступлении менструального кровотечения.

Первый курс лечения начинают во время 1-й недели менструального цикла.

Повторные курсы терапии начинают как можно раньше в 1-ю неделю второго менструального цикла после окончания предыдущего курса.

Лечащий врач должен объяснить пациентке необходимость делать перерывы в лечении.

Продолжительность терапии препаратом Эсмия ® - не более 4 курсов.

В случае пропуска таблетки следует принять таблетку препарата Эсмия ® как можно быстрее. Если прием пропущен более чем на 12 ч, то пропущенная таблетка не принимается, и следует просто возобновить обычный режим приема.

У пациенток с почечной недостаточностью легкой или средней степени коррекция дозы не требуется. Препарат Эсмия ® не рекомендован для применения у пациенток с почечной недостаточностью тяжелой степени при отсутствии возможности постоянного наблюдения.

У пациенток с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Препарат Эсмия ® не рекомендован для применения у пациенток с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при отсутствии возможности постоянного наблюдения.

Применение улипристала ацетата по соответствующим показаниям у детей не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала ацетата установлены только для женщин от 18 лет и старше.

Применение при беременности и кормлении грудью

Улипристал противопоказан при беременности. Данные о применении улипристала у беременных отсутствуют или ограничены.

Несмотря на то, что в ходе исследований на животных тератогенный потенциал не выявлен, данных в отношении репродуктивной токсичности недостаточно.

В исследованиях на животных показано, что улипристал выделяется с грудным молоком. Улипристал выделяется и с женским грудным молоком. Воздействие препарата на новорожденных и детей младшего возраста не изучалось, поэтому нельзя исключить риск для детей в период грудного вскармливания. Улипристал противопоказан в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной недостаточности.

У пациенток с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности.

У пациенток с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток с тяжелой почечной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения.

Особые указания

Улипристал назначается только после тщательного обследования. До начала лечения следует исключить беременность. Если до начала нового курса терапии есть подозрение на беременность, необходимо выполнить соответствующий тест.

В связи с возможностью нежелательного взаимодействия сопутствующее применение только гестагенсодержащих препаратов, гестаген высвобождающих систем или комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. Хотя у большинства женщин, получавших терапевтические дозы улипристала, наблюдалась ановуляция, рекомендовано дополнительное использование негормонального метода контрацепции в ходе лечения.

Улипристал оказывает специфическое фармакодинамическое действие на эндометрий, приводящее к характерным для этого класса препаратов изменениям в эндометрии, РАЕС.

Эти изменения исчезают после прекращения лечения и не должны быть ошибочно оценены как гиперплазия эндометрия. Кроме того, в период лечения может отмечаться обратимое утолщение эндометрия.

При проведении повторных курсов лечения рекомендуется периодический контроль состояния эндометрия, включая ежегодное ультразвуковое исследование, проводимое после возобновления менструальных кровотечений во время периодов прерывания терапии.

При стойком утолщении эндометрия после возобновления менструальных кровотечений во время периодов прерывания терапии или через 3 месяца после окончания курсов терапии и/или изменении характера кровотечений для исключения других заболеваний, например, злокачественного новообразования, следует провести соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия.

При выявлении гиперплазии (без атипии) рекомендуется проведение контроля в соответствии со стандартной клинической практикой (например, контрольное наблюдение через 3 месяца). В случае атипичной гиперплазии обследование и ведение пациента следует проводить в соответствии с принципами стандартной клинической практики.

Продолжительность каждого курса лечения не должна превышать 3 месяцев, т.к. неизвестен риск нежелательного воздействия на эндометрий, в случае если терапия осуществляется без перерывов.

Пациентки должны быть проинформированы о том, что лечение улипристалом обычно приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или аменорее в течение первых 10 дней лечения. При сохраняющихся чрезмерных кровотечениях пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 недель после окончания курса лечения.

Следует провести соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия, для исключения прочих заболеваний (например, злокачественного новообразования эндометрия), если после исходного снижения интенсивности кровотечений или наступления аменореи в ходе повторных курсов лечения выявляется стойкое изменение или непредвиденный характер кровотечений (например, межменструальные кровотечения).

Максимальная исследованная продолжительность применения препарата составляет 4 курса.

Нет оснований предполагать, что почечная недостаточность может значительно влиять на выведение улипристала. В связи с отсутствием специальных исследований применение препарата Эсмия ® не рекомендуется у пациенток с почечной недостаточностью тяжелой степени при отсутствии возможности тщательного контроля их состояния.

Отсутствует опыт терапевтического применения улипристала у пациенток с печеночной недостаточностью. Ожидается, что печеночная недостаточность может влиять на выведение улипристала, что приведет к усилению действия препарата. Это несущественно для пациенток с печеночной недостаточностью легкой степени. Применение препарата Эсмия ® у пациенток с печеночной недостаточностью средней тяжести и тяжелой степени не рекомендуется при отсутствии возможности контроля их состояния.

Не рекомендуется сопутствующее применение улипристала и ингибиторов CYP3A4 средней мощности (например, эритромицина, грейпфрутового сока, верапамила) или мощных ингибиторов (например, кетоконазола, ритонавира, нефазодона, итраконазола, телитромицина, кларитромицина).

Не рекомендуется совместное применение улипристала и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, ритонавира – на фоне долгосрочного применения).

У большинства женщин, принимавших улипристал в терапевтических дозах, наблюдалась ановуляция. Однако фертильность при длительном применении улипристала ацетата не изучалась.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Улипристал может оказывать минимальное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, т.к. после приема улипристала может наблюдаться легкое головокружение.

Лекарственное взаимодействие

Возможное влияние других лекарственных препаратов на действие улипристала

Улипристал имеет стероидную структуру и действует как селективный модулятор рецепторов прогестерона с преобладающим ингибирующим действием на данные рецепторы. Таким образом, гормональные контрацептивы и гестагены могут снижать эффективность улипристала путем конкурентного воздействия на рецептор прогестерона. Поэтому не рекомендуется одновременное применение препаратов, содержащих гестагены.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

После применения ингибитора изофермента CYP3A4 средней мощности - эритромицина пропионата (500 мг 2 раза/сут в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев значений Cmax и AUC улипристала повышались в 1.2 и 2.9 раза, соответственно, величина AUC активного метаболита улипристала ацетата повышалась в 1.5 раза, в то время как Cmax активного метаболита снижалась (в 0.52 раза). На фоне применения кетоконазола (400 мг 1 раз/сут, 7 дней), мощного ингибитора CYP3A4, у здоровых женщин-добровольцев отмечалось увеличение показателей Cmax и AUC улипристала в 2 и 5.9 раз соответственно. Отмечалось увеличение показателей AUC для активного метаболита улипристала в 2.4 раза при снижении его Cmax (изменение в 0.53 раза). Коррекции дозы при применении улипристала у пациенток, получающих слабые ингибиторы изофермента CYP3A4, не требуется. Совместное применение ингибиторов средней мощности или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 с улипристалом не рекомендуется.

Индукторы изофермента CYP3A4

На фоне применения мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (300 мг 2 раза/сут, 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось выраженное снижение показателей Cmax и AUC улипристала и его активного метаболита более чем на 90%. Также отмечено снижение T1/2 улипристала в 2.2 раза, что соответствует уменьшению его экспозиции примерно в 10 раз. Сопутствующее применение улипристала и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, ритонавира – на фоне долгосрочного применения) не рекомендуется.

Препараты, влияющие на рН желудочного сока

Применение улипристала (10 мг/сут) вместе с ингибитором протонной помпы эзомепразолом (20 мг 1 раз/сут в течение 6 дней) приводит к снижению средней Cmax на 65%, удлинению Tmax (от медианы 0.75 ч до 1.0 ч) и повышению средней AUC на 13%. Такое действие лекарственных препаратов, повышающих рН желудочного сока, не считается клинически значимым для ежедневного приема таблеток улипристала.

Возможное влияние улипристала на действие других лекарственных препаратов

Улипристал может препятствовать действию гормональных контрацептивов (только гестагенсодержащих таблеток, гестаген высвобождающих систем или комбинированных пероральных контрацептивов) и препаратов гестагена, применяемых по иным показаниям. Поэтому сопутствующее применение лекарственных препаратов, содержащих гестаген, не рекомендовано. Гестагенсодержащие препараты не следует применять в течение 12 дней после прекращения лечения улипристалом.

Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала в процессе всасывания в стенке ЖКТ может являться ингибитором Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение улипристала и субстрата P-gp не исследовалось, поэтому нельзя исключить вероятность взаимодействий. Данные in vivo свидетельствуют о том, что прием улипристала (10 мг) за 1.5 ч до приема субстрата P-gp фексофенадина (60 мг) не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику фексофенадина. Таким образом, рекомендуется соблюдать интервал не менее 1.5 ч между приемом улипристала и субстратов P-gp (например, дабигатрана этексилата, дигоксина, фексофенадина). Пациентка должна сообщить лечащему врачу о всех лекарственных препаратах, которые она принимает, даже если они отпускаются без рецепта.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Препарат Эсмия (Esmya) содержит вещество — улипристал синтетического происхождения, являющееся селективным модулятором прогестероновых рецепторов и отличающееся тканеспецифичным выборочным антипрогестероновым действием.

Улипристал характеризуется прямым воздействием на эндометрий . У большинства женщин, при применении 5 мг препарата ежедневно на протяжении менструального цикла, в том числе и страдающих миомой , не наступает последующее за этим циклом менструальное кровотечение. При прекращении приема таблеток, менструальный цикл, как правило, восстанавливается на протяжении месяца.

Прямое воздействие препарата на эндометрийсвязано с некоторыми специфическими его изменениями, характерными для данного класса медикаментов и спровоцированными антагонистическим действием на прогестероновые рецепторы. У 60 % женщин, принимавших улипристална протяжении 3-х месяцев, гистологические изменения проявляются слабо пролиферирующим неактивным эпителием с сопутствующей асимметрией его роста и роста стромы, а также кистозным расширением желез с прогестагеннымии эстрогеннымивоздействиями на эпителий. Данные изменения носят обратимый характер с исчезновением по окончанию курса лечения и не имеют отношения к гиперплазии эндометрия.

У 10–15% женщин, проходивших терапию с применением улипристала, наблюдался рост эндометрия , который достигал утолщения более 16 мм. Данное утолщение также самостоятельно исчезает по окончанию лечения и возвращению нормальных менструальных кровотечений. Если на протяжении 3-х месяцев после отмены препарата, утолщение эндометрия не приходит в состояние нормы, необходимо пройти дополнительные обследования с целью исключения или подтверждения других патологий.

Улипристал индуцирует апоптоз и угнетает клеточную пролиферацию, тем самым оказывая прямое воздействие на лейомиомы, приводящее к их уменьшению.

Ежедневный прием 5 мг улипристалаприводит к гарантированному угнетению овуляции у большинства принимающих его женщин, что подтверждает поддержание уровня содержания прогестерона на отметке 0,3 нг/мл. Также, ежедневный прием данной дозы препарата частично уменьшает концентрацию ФСГ, при этом оставляя содержание в плазме крови эстрадиола на уровне средней фолликулярной фазы.

В течение 3-х месячной терапии улипристалне оказывает влияния на количество в плазме крови АКТГ, пролактина , тироксинсвязывающего глобулина.

В проведенных доклинических исследованиях на животных, при приеме многократных доз, не было выявлено угрозы токсичностии генотоксичностипрепарата для человека. Была отмечена гибель плодов животных при приеме доз более 1 мг/кг, в связи с чем, не установлена безопасность улипристала по отношению к эмбриону человека. В малых дозах, которые позволяли сохранить беременность у животных, тератогенное действие не наблюдалось. Также, по выводам данных исследований, нет прямых доказательств влияния препарата на репродуктивную способность животных и их потомства.

Клинические исследования безопасности и эффективности Эсмии в суточных дозах 5 и 10 мг, проводились на добровольцах женского пола с менструальными кровотечениями тяжелого характера, спровоцированными миомой матки. По сравнению с группой плацебобыло отмечено клинически значимое снижение объема кровопотери связанной с менструацией , у пациенток получающих улипристал, что позволяло проводить более быструю эффективную корректировку анемии, чем при применении одних препаратов железа. У пациенток группы приема улипристала, понижение объема кровопотери, было сопоставимо с группой пациенток принимавших Лейпрорелин(агонист ГнРГ). В большинстве случаев прием Эсмии приводил к прекращению кровотечения на протяжении первой недели лечения (развивалась аменорея ). Исследования МРТ в этой группе, показало значительное уменьшение миомы матки, по сравнению с группой плацебо. Проведение УЗИ-контроля по окончанию курса лечения (13-я неделя), с целью установления снижения размеров миомы матки, показало сохранение ее параметров в группе улипристалав течение 25 недель, по сравнению с некоторым увеличением ее размеров в группе Лейпрорелина.

После приема улипристалав однократной дозе 5 мг, происходит быстрое всасывание препарата, с достижением Cmax через 60 минут на уровне — 23,5±14,2 нг/мл и плазменной концентрации 61,3±31,7 нг/мл. Улипристалподвергается быстрой трансформации с выделением фармакологически активного метаболита, при этом через 60 минут достигается Cmax в 9±4,4 нг/мл и плазменная концентрация 26±12 нг/мл.

При приеме 30 мг Эсмии во время завтрака с большим количеством жиров, наблюдали 45% понижение Cmax, до 3-х часов увеличение Tmax и 25% возрастание плазменной концентрации, как самого улипристала, так и его метаболита, в отличие от приема натощак. При ежедневном приеме таблеток данный эффект не рассматривается как значимый.

С белками плазмы улипристалсвязывается на 98% и даже больше.

Метаболизм происходит при участии цитохрома Р450 с выделение конечного ди-N-деметилированного метаболита.

В большей степени выводится кишечником, в меньшей (около 10%) почками. T1/2 в дозе 5 мг, примерно 38 часов, со средним клиренсом около 100 л/ч.

Побочные действия

  • эмоциональные расстройства,
  • головные боли ,
  • чувство беспокойства,
  • головокружение .

  • тошнота,
  • боли в области живота,
  • диспепсия ,
  • метеоризм ,
  • сухость в ротовой полости,
  • запор .

Кожные покровы и подкожные ткани:

  • повышение потливости ,
  • появление акне ,
  • поражения кожных покровов.

  • болезненность мышц и костей,
  • болевые ощущения в области спины.

Мочеполовая система и молочные железы:

  • аменорея ,
  • недержание мочи,
  • утолщение эндометрия,
  • метроррагия,
  • приливы,
  • образование кист яичника ,
  • тазовая боль,
  • болезненность, увеличение, напряженность молочных желез ,
  • влагалищные выделения,
  • разрыв кисты яичника.

  • увеличение массы тела,
  • повышенная утомляемость,
  • отеки ,
  • астения.

  • увеличение содержания в крови холестерина и триглицеридов.

В ходе клинических исследований наблюдали наиболее частые побочные проявления, среди которых 10–15% занимало утолщение эндометрия, в большинстве случаев самостоятельно проходящее после отмены лечения, 12-13% — приливы, 6,4% — головные боли легкой или умеренной тяжести, 1,5% — кисты яичника, исчезающие спонтанно на протяжении нескольких недель, маточные кровотечения , которые в некоторых случаях требуют хирургического вмешательства.

Эсмия, инструкция по применению

Инструкция на Эсмию рекомендует одноразовый суточный прием 1-ой таблетки перорально (внутрь), в независимости от еды.

Время начала терапии ограниченно первой неделей менструального цикла. В этот период следует начать принимать таблетки Эсмия, желательно в одно и то же время суток.

При пропуске времени приема очередной таблетки, необходимо принять ее как можно скорее, на протяжении 12 часов. В случае превышения этого лимита времени, пропускают данный прием и продолжают курс лечения с последующей таблетки в свое время.

По причине отсутствия опыта применения Эсмии на протяжении времени превышающего 3 месяца, этот срок является единственным допустимым для терапии.

Передозировка

Полноценных данных о возможности передозировки препаратом Эсмия и последующих за этим негативных проявлений, на данное время не существует. Досконально известно, что прием однократной 200 мг дозы препарата и ежедневной 50 мг дозы, в течение 10-ти суток, не приводил к серьезным или тяжелым состояниям пациента.

Аналоги Эсмии

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

  • Мифепристон
  • Пенкрофтон
  • Мифепрекс
  • Мифолиан
  • Гинестрил
  • Женале
  • Мифегин
  • Миропристон
  • Гинепристон

Аналоги улипристала, входящие в одну фармакологическую группу и схожие, но не идентичные по основному действию, представлены следующими препаратами:

  • Агеста,
  • Гинепристон ,
  • Женале ,
  • Гинестрил ,
  • Миропристон ,
  • Мифепрекс ,
  • Мифегин ,
  • Мифепристон ,
  • Пенкрофтон ,
  • Мифолиан .

В связи с отсутствием исследований, терапия с применением Эсмии у пациенток до 18-ти лет не проводится.

Отзывы об Эсмии

В настоящее время лечение миомы матки с применением препарата Эсмия еще не достигло тех масштабов, после которых можно сделать однозначный вывод о целесообразности его массового назначения. Отзывы врачей о препарате чаще всего осторожные, хотя некоторые специалисты говорят об Эсмии, как о настоящем «прорыве» в терапии данной патологии, большинство врачей позиционируют его как лекарство для предоперационной подготовки пациентки, с целью уменьшения размеров миомы и корректировки анемии посредством понижения или прекращения маточных кровотечений.
Доказано, что во многих случаях таблетки Эсмии позволяют подготовить маткук оперативному вмешательству таким образом, чтобы впоследствии сохранить репродуктивную функцию. Среди побочных реакций врачи, как правило, отмечают приливы, в особенности в начале лечения, чувство дискомфорта, головные боли и образование кист, что подтверждают отзывы пациентов, принимающих этот препарат.

Отзывы об Эсмии на форумах, обговаривающих способы и методы лечения миомы, также неоднозначны. В основном женщины обсуждают недостаточную, по их мнению, эффективность Эсмии и связанные с ее приемом побочные проявления. Также, не маловажную роль в обсуждении занимает стоимость препарата, которая на сегодняшний день достаточно высока. Большинство пациенток, принимавших улипристал, остались недовольны его действием и обилием побочных эффектов. Справедливости ради стоит отметить, что лишь немногие из них провели полный курс лечения, занимающий 3 месяца, а чаще прекращали терапию на том или ином этапе.

Суммируя все вышесказанное, однозначный положительный или отрицательный вывод о препарате Эсмия сделать нельзя. На успешную борьбу с миомами матки влияет множество факторов, начиная от времени ее обнаружения и размера и заканчивая квалификацией и интуицией лечащего врача. В любом случае будем надеяться, что дальнейший опыт использования улипристала, позволит занять ему соответствующую нишу в лечении миомы матки и показывать действительно положительные результаты терапии.

Как принимать, курс приема и дозировка

Эсмия назначают внутрь по 1 таблетке 1 раз/сутки. независимо от приема пищи в течение не более 3 месяцев. Лечение следует начинать в течение первой недели менструального цикла.
Отсутствуют данные о лечении свыше 3 месяцев или повторных курсах терапии, поэтому длительность лечения не должна превышать 3 месяца.
В случае пропуска очередного приема следует принять таблетку улипристала ацетата как можно быстрее. Если прием пропущен более чем на 12 ч, то пропущенная таблетка не принимается, и следует возобновить обычный режим приема.

У пациенток с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток стяжелой почечной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения.

У пациенток с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток сумеренной или тяжелой печеночной недостаточностьюпри невозможности постоянного наблюдения.

Применение улипристала ацетата по соответствующим показаниям у детей не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала ацетата установлены только для женщин от 18 лет и старше.

Специальные указания

Улипристала ацетат назначается только после тщательного обследования. До начала лечения следует исключить беременность.
Контрацепция
В связи с возможностью нежелательных взаимодействий сопутствующее применение только гестагенсодержащих препаратов, гестаген высвобождающих систем или комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. Хотя у большинства женщин, получавших терапевтические дозы улипристала, наблюдалась ановуляция, рекомендовано дополнительное использование негормонального метода контрацепции в ходе лечения.

Почечная недостаточность
Нет оснований предполагать, что почечная недостаточность может значительно влиять на выведение улипристала. Не рекомендуется применять улипристала ацетат без постоянного наблюдения у пациенток с тяжелой почечной недостаточностью, так как специальные исследования не проводились.

Печеночная недостаточность
Отсутствует опыт терапевтического применения улипристала ацетата у пациенток с печеночной недостаточностью. Ожидается, что печеночная недостаточность может влиять на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению воздействия препарата. Это несущественно для пациенток с печеночной недостаточностью легкой степени. Не рекомендуется назначать улипристала ацетат пациенткам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения.

Сопутствующая терапия
Не рекомендуется сопутствующее применение улипристала и ингибиторов CYP3A4 средней мощности (например, эритромицина, грейпфрутового сока, верапамила) или мощных ингибиторов (например, кетоконазола, ритонавира, нефазодона, итраконазола, телитромицина, кларитромицина).
Не рекомендуется совместное применение улипристала и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, ритонавира – на фоне долгосрочного применения).

Изменения эндометрия
Улипристала ацетат оказывает специфическое фармакодинамическое действие на эндометрий. Может отмечаться увеличение толщины эндометрия. Если утолщение эндометрия сохраняется в течение 3 месяцев после окончания лечения и возобновления менструаций, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.
У пациенток, получающих улипристал, при гистологическом исследовании могут наблюдаться изменения строения эндометрия. Такие изменения обратимы после завершения лечения. Эти гистологические изменения обозначаются как изменения в эндометрии, связанные с антагонистическим действием на рецепторы прогестерона (PAEC), и они не должны быть ошибочно оценены как гиперплазия эндометрия. Рекомендуется проводить не более двух курсов терапии. Продолжительность каждого курса не должна превышать 3 месяцев, поскольку риск нежелательного воздействия на эндометрий на фоне более длительной терапии неизвестен.

Кровотечение
Пациентки должны быть проинформированы о том, что лечение улипристала ацетатом обычно приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или аменорее в течение первых 10 дней лечения. При сохраняющихся чрезмерных кровотечениях пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 недель после окончания курса лечения.

Фертильность
У большинства женщин, принимавших улипристала ацетат в терапевтических дозах, наблюдалась ановуляция. Однако фертильность при длительном применении улипристала ацетата не изучалась.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Улипристал может оказывать минимальное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, т.к. после приема улипристала может наблюдаться легкое головокружение.

Loading...