Мужское здоровье

Толтеродин - инструкция по применению, отзывы, аналоги

Pin
Send
Share
Send
Send


Толтеродин* (Tolterodine*) - Блокатор м-холинорецепторов, локализующихся в мочевом пузыре и слюнных железах. Толтеродин и его активный 5-гидроксиметильный метаболит высоко специфичны в отношении м-холинорецепторов, обладают селективностью в отношении данных рецепторов мочевого пузыря, по сравнению со слюнными железами.

Снижает сократительную функцию мочевого пузыря и уменьшает слюноотделение. Вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря, увеличивает количество остаточной мочи и уменьшает давление детрузора.

Время достижения терапевтического эффекта - 4 нед.

Интересные статьи

Как правильно выбрать аналог
В фармакологии лекарственные препараты принято разделять на синонимы и аналоги. В состав синонимов входит одно или несколько одинаковых активных химических веществ, оказывающих лечебное воздействие на организм. Под аналогами понимаются лекарства, содержащие разные активные вещества, но предназначенные для лечения одних и тех же болезней.

Отличия вирусной и бактериальной инфекций
Причиной инфекционных заболеваний являются вирусы, бактерии, грибы и простейшие. Течение болезней, вызванных вирусами и бактериями зачастую схожи. Однако различить причину заболевания — значит подобрать правильное лечение, которое поможет быстрее справиться с недомоганием и не навредит ребенку.

Аллергия - причина частых простуд
Некоторым людям знакома ситуация, когда ребенок часто и долго болеет банальной простудой. Родители водят его по врачам, сдаются анализы, пьются лекарства, и в результате ребенок уже состоит на учете у педиатра как часто болеющий. Истинные же причины частых респираторных заболеваний оказываются не выявленными.

Урология: лечение хламидийного уретрита
Хламидийный уретрит часто встречается в практике врача уролога. Его вызывает внутриклеточный паразит Chlamidia trachomatis, обладающий свойствами, как бактерий так и вирусов, что зачастую требует продолжительных (long term antibiotic therapy) схем лечения антибактериальными средствами. Он способен вызывать неспецифическое воспаление уретры у мужчин и женщин.

Фармакокинетика

После приема препарата внутрь толтеродин быстро всасывается из ЖКТ. Cmax в сыворотке достигается через 1-2 ч.

В диапазоне терапевтических доз (1-4 мг) существует линейная зависимость между значением Cmax в сыворотке крови и дозой препарата.

Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц с недостаточностью CYP2D6 и 17% у большинства пациентов.

Пища не влияет на биодоступность препарата, хотя концентрация толтеродина повышается, когда его принимают во время еды.

Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом, несвязанные фракции составляют 3.7% и 36% соответственно. Vd толтеродина - 113 л.

Вследствие различия в связывании с белками толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита величина AUC толтеродина у лиц с недостаточностью CYP2D6 близка к сумме величин AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства пациентов при одинаковом режиме дозирования. Следовательно безопасность, переносимость и клинический эффект препарата не зависят от активности CYP2D6.

Толтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного фермента CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. 5-гидроксиметильный метаболит имеет близкие к толтеродину фармакологические свойства и у большинства пациентов существенно усиливает действие препарата.

У лиц с пониженным метаболизмом (с недостаточностью CYP2D6) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A4 с образованием N-дезалкилированного толтеродина, не обладающего фармакологической активностью.

Системный клиренс толтеродина в сыворотке у большинства пациентов составляет около 30 л/ч. После приема препарата T1/2 толтеродина составляет 2-3 ч, а 5-гидроксиметильного метаболита - 3-4 ч. У лиц с пониженным метаболизмом T1/2 составляет около 10 ч.

Снижение клиренса исходного соединения у лиц с недостаточностью CYP2D6 ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита.

Примерно 77% толтеродина выводится с мочой и 17% - с калом. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде и около 4% - в виде 5-гидроксиметильного метаболита. 5-карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота составляют, соответственно, около 51% и 29% от того количества, что выводится с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Величина AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита повышается примерно в 2 раза у больных с циррозом печени.

Средняя величина AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с выраженным нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации ≤30 мл/мин). Содержание в плазме других метаболитов у этих пациентов значительно выше (в 12 раз). Клиническое значение повышения AUC этих метаболитов неизвестно.

Фармакологическое действие вещества толтеродин

Входящее в состав различных препаратов вещество толтеродин является антагонистом м-холинорецепторов, которые локализуются в слюнных железах и мочевом пузыре, оказывает холинолитическое и спазмолитическое действие.

Активное 5-гидроксиметильное производное толтеродина высоко специфично в отношении мускариновых рецепторов, не оказывает влияния на другие рецепторы и обладает, в отличие от рецепторов слюнных желез, селективностью по отношению к рецепторам мочевого пузыря.

Согласно инструкции толтеродин, входящий в состав спазмолитических препаратов, не только сокращает активность мочевого пузыря, но и уменьшает давление детрузора и слюноотделение, способствует ослаблению и исчезновению недержания мочи и увеличивает интервал между мочеиспусканиями.

Способ применения толтеродин

В соответствии с инструкцией толтеродин содержащие препараты принимают внутрь по 2 мг дважды в сутки. При наличии печеночной или почечной недостаточности у больного, а также при развитии побочных эффектов дозу препаратов снижают в два раза (1 мг дважды в сутки). Длительность лечения препаратами, содержащими толтеродин, составляет от трех до шести месяцев.

Побочные действия толтеродина

Применение препаратов, в состав которых входит вещество толтеродин по отзывам вызывает побочные действия со стороны различных систем организма, а именно:

  • Нарушения зрения, головокружения, головную боль, ксерофтальмию, сонливость и утомляемость (нервная система и органы чувств),
  • Артериальную гипертензию (сердечно-сосудистая система),
  • Сухость во рту, тошноту, диспепсию, запоры, метеоризм, диарею и боль в животе (желудочно-кишечный тракт),
  • Инфекции мочевыводящих путей и дизурию (мочеполовая система).

Также препараты содержащие толтеродин по отзывам вызывают аллергические реакции и гриппоподобные симптомы, увеличение массы тела, синусит, бронхит и сухость кожи.

Лекарственное взаимодействие

Совместное применение толтеродина с антихолинергическими средствами усиливает терапевтическое действие вещества и повышает риск развития побочных эффектов. Совместное применение толтеродина с агонистами мускариновых холинергических рецепторов снижает эффект вещества.

При параллельном употреблении толтеродина с флуоксетином наблюдается значительное ингибирование метаболизма толтеродина у экстенсивных метаболизантов.

Информация о препарате является обобщенной, предоставляется в ознакомительных целях и не заменяет официальную инструкцию. Самолечение опасно для здоровья!

Средняя продолжительность жизни левшей меньше, чем правшей.

Согласно мнению многих ученых, витаминные комплексы практически бесполезны для человека.

Самое редкое заболевание – болезнь Куру. Болеют ей только представители племени фор в Новой Гвинее. Больной умирает от смеха. Считается, что причиной возникновения болезни является поедание человеческого мозга.

Если улыбаться всего два раза в день – можно понизить кровяное давление и снизить риск возникновения инфарктов и инсультов.

Раньше считалось, что зевота обогащает организм кислородом. Однако это мнение было опровергнуто. Ученые доказали, что зевая, человек охлаждает мозг и улучшает его работоспособность.

Согласно исследованиям ВОЗ ежедневный получасовой разговор по мобильному телефону увеличивает вероятность развития опухоли мозга на 40%.

Когда влюбленные целуются, каждый из них теряет 6,4 ккалорий в минуту, но при этом они обмениваются почти 300 видами различных бактерий.

74-летний житель Австралии Джеймс Харрисон становился донором крови около 1000 раз. У него редкая группа крови, антитела которой помогают выжить новорожденным с тяжелой формой анемии. Таким образом, австралиец спас около двух миллионов детей.

Упав с осла, вы с большей вероятностью свернете себе шею, чем упав с лошади. Только не пытайтесь опровергнуть это утверждение.

Во время чихания наш организм полностью прекращает работать. Даже сердце останавливается.

Желудок человека неплохо справляется с посторонними предметами и без врачебного вмешательства. Известно, что желудочный сок способен растворять даже монеты.

Общеизвестный препарат «Виагра» изначально разрабатывался для лечения артериальной гипертонии.

Кариес – это самое распространенное инфекционное заболевание в мире, соперничать с которым не может даже грипп.

Ученые из Оксфордского университета провели ряд исследований, в ходе которых пришли к выводу, что вегетарианство может быть вредно для человеческого мозга, так как приводит к снижению его массы. Поэтому ученые рекомендуют не исключать полностью из своего рациона рыбу и мясо.

Наши почки способны очистить за одну минуту три литра крови.

В последние годы прослеживается постоянное увеличение количества людей, страдающих остроконечными кондиломами. Несмотря на то, что данная патология встречается .

Описание действия

Сильный конкурентный антагонист мускариновых холинергических рецепторов, который in vivo проявляет в 10 раз более высокую селективность действия на мочевой пузырь, чем на слюнные железы. За действие отвечает не только исходное соединение, но также его 5- гидроксиметильный метаболит. Толтеродин снижает сократительную активность детрузора. После перорального приема tmax составляет 1-3 ч, стационарное состояние наступает по истечении 2 дней с начала применения препарата. Биологическая доступность толтеродина составляет 17% у пациентов с интенсивным метаболизмом и 65% у пациентов с медленным метаболизмом. С белками плазмы связывается 96,3% толтеродина (преимущественно с кислым альфа1-гликопротеином), 64% 5-гидроксиметильного производного и 14% N- дезалкилированного производного. У пациентов с нормальной активностью системы цитохрома P-450 (изофермент CYP2D6 и CYP3A4) толтеродин подвергается окислению с образованием активного 5-гидроксиметильного производного и дезалкилированию аминовой группы. Эти метаболиты подвергаются сопряжению с глюкуроновой кислотой. Полный клиренс толтеродина составляет около 30 л/ч, t1/2 - 2-3 ч, а t1/2 5-гидроксиметильного производного толтеродина 3-4 ч. У пациентов с недостаточностью изофермента CYP2D6 наблюдается снижение клиренса исходного соединения и удлинение t1/2 (10 ч), а также повышение в 6-10 раз концентрации толтеродина и необнаруживаемых концентраций 5-гидроксиметильного метаболита. Не были замечены отличия в толерантности или безопасности применения толтеродина у пациентов с разным типом метаболизма. Около 85% исходного соединения, принятого перорально, подвергается биологической трансформации во время первого перехода. Толтеродин выводится через почки (около 77%), а также с калом (17%). Менее 1% принятой дозы выводилось в неизмененном виде и около 4% - в виде 5-гидроксиметильного метаболита с мочой. У больных с циррозом печени концентрация свободного толтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита в два раза выше, чем у здоровых лиц. Пожилой возраст не влияет на фармакокинетику толтеродина или его основного метаболита.

Противопоказания

Сверхчувствительность к любому компоненту препарата, задержка мочеиспучкания, неподдающаяся лечению миастения, закрытоугольная глаукома, тяжелый язвенный колит, токсический мегаколон. С осторожностью применять у больных с обструкцией путей оттока и связанным с этим риском задержки мочеиспускания, заболеваниями, вызывающими нарушение прохождения пищи из желудка (например, стеноз привратника), почечной или печеночной недостаточностью, невправимой грыжей, автономной нейропатией. Перед началом терапии толтеродином следует принять во внимание наличие органических причин недержания мочи и частого мочеиспускания. Следует соблюдать осторожность во время применения лекарств у больных с врожденным или диагностированным приобретенным удлинением интервала QT, электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия), брадикардией, серьезными болезнями сердца (кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, нарушения ритма сердца, застойная сердечная недостаточность), применяющих препараты, которые могут удлинять интервал QT, в том числе противоаритмические средства класса IA (хинидин, прокаинамид) или III (амиодарон, соталол). Следует избегать применения с сильными ингибиторами CYP3A4. На данный момент не определены эффективность и безопасность применения препаратов у детей.

Взаимодействия

Одновременное применение других антихолинергических препаратов (например, антидепресантов) и толтеродина может, как повышать его терапевтическое действие, так и усиливать побочные эффекты. Сочетание толтеродина с препаратами из группы агонистов мускариновых рецепторов может приводить к снижению его эфективности. Толтеродин может снижать эффективность метоклопрамида и цизаприда. Возможно фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися цитохромом P-450 2D6 и 3A4, или ингибирующими его активность (например, флуоксетин). Существует возможность взаимодействия толтеродина с сильными ингибиторами CYP3A4 (макролидные антибиотики, кетоконазол, миконазол, и ингибиторы протеазы). Не рекомендуется применять эти препараты параллельно с толтеродином. В исследовании, оценивающем участие отдельных изоферментов цитохрома P-450 в метаболизме исходного соединения, выявлено значительное ингибирующее воздействие кетоконазола и тролеандомицина на возникновение N-дезалкирированного производного, а хинидин тормозил образование 5-гидроксиметильного производного. Толтеродин не ингибирует изоферменты цитохрома P-450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 и CYP1A2. Не взаимодействует с варфарином или комбинированными оральными контрацептивами (этинилэстрадиол / левоноргестрел).

Толтеродин: побочные эффекты

Часто: сухость во рту, диспепсические явления, запоры, боль в животе, вздутия, рвота, головная боль, сухость конъюнктивы, нарушения зрения, в том числе нарушения аккомодации, сухость кожных покровов, головокружения, усталость, бронхит, боль в грудной клетке, сердцебиение, периферические отеки, сонливость, возбуждение, парестезии, болезненное или затрудненное мочеиспускание, задержка мочеиспускания, увеличение массы тела. Не очень часто: сверхчувствительность, нервозность, тахикардия, сердечная недостаточность, аритмия, желудочно-кишечный рефлюкс. Редко: анафилактические реакции, дезориентация, галлюцинации, внезапное покраснение кожи (особенно лица), ангионевротический отек. Очень редко: аллергические реакции, задержка мочеиспускания, а также ощущение ошеломления. При передозировке наблюдаются: нарушения аккомодации, пониженное слюноотделение, увеличение частоты сердечных сокращений, затрудненное мочеиспускание. Не были обнаружены нарушения со стороны ЦНС. В случае передозировки следует промыть желудок и принять активированный уголь. Необходимо действовать в зависимости от характера симптомов. Если доминируют центральные антихолинергические эффекты (галлюцинации, сильное возбуждение), следует применять физостигмин, постепенно увеличивая дозу вплоть до достижения эффективной дозы, которую можно применять повторно. В случаях значительного возбуждения и судорог можно применять производные бензодиазепина. В случае развития дыхательной недостаточности следует применить механическую вентиляцию. Для лечения тахикардии необходимо применять бета-адренолитические препараты. В случае задержания мочеиспускания следует применить выполнить катетеризацию мочевого пузыря. Пациентов, у которых наблюдается значительное расширение зрачков, следует разместить в темном помещении и рассмотреть возможность применения пилокарпина в виде глазных капель.

Беременность и лактация

Категория C. У животных толтеродин вызывает возникновение пороков развития плода. В связи с отсутствием данных соответствующих исследований, не применять у беременных женщин. Женщины детородного возраста могут принимать толтеродин при условии применения эффективных методов контрацепции. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание, поскольку отсутствуют данные о выведении толтеродина с грудным молоком.

Толтеродин: дозировка

Перорально. Взрослые. 2 мг раз в 12 ч. В случае возникновения побочных эффектов дозу необходимо снизить до 1 мг /12 ч. По истечении 2-3 месяцев лечения следует рассмотреть целесообразность его продолжения, при необходимости назначить комплексную уродинамическую диагностику. У больных с печеночной недостаточностью или нарушением функции почек (GFR = толтеродин.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:53 (внешнее изменение)

Побочные эффекты

При применении данного вещества возможны следующие побочные действия:

  • Головокружение, головные боли, нарушение зрения, сонливость и утомляемость и ксерофтальмия.
  • Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия.
  • Со стороны ЖКТ: диарея и боль в животе, сухость во рту, тошнота, диспепсия, запоры, метеоризм.
  • Дизурия и инфекции мочевыводящих путей.
  • Аллергические реакции.
  • Увеличение массы тела.
  • Гриппоподобные симптомы, бронхит.
  • Синусит.
  • Сухость кожи.

Передозировка

Симптомы передозировки: галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, дыхательная недостаточность, тахикардия, мидриаз, парез аккомодации, задержка мочеиспускания и болезненные позывы на мочеиспускание.

Лечение включает промывание желудка, прием активированного угля и проведение симптоматической терапии.

При задержке мочеиспускания проводится катетеризация мочевого пузыря. При сильных центральных антихолинергических эффектах – физостигмин, при судорогах или выраженном возбуждении применяют бензодиазепины, при дыхательной недостаточности – ИВЛ.

В связи с возможным удлинением интервала QT требуется проведение ЭКГ-мониторинга. При тахикардии назначаются бета-адреноблокаторы, при мидриазе – глазные капли в сочетании с пилокарпином. Также пациента можно перевести в темное помещение.

Аналоги по коду АТХ: отсутствуют.

Медикаменты со схожим механизмом действия (совпадение кода АТХ 4-го уровня): нет данных.

Не принимайте решение о замене препарата самостоятельно, проконсультируйтесь с врачом.

Фармакологическое действие

Толтеродин входит в состав таких препаратов, как Уротол, Детрузитол и Ролитен, которые являются аналогами толтеродина по действующему веществу. Также Толтеродин присутствует в составе следующих препаратов: Энаблекс, Спазмо-лит, Везикар, Новитропан, Товиаз, Дриптан, Спазмекс, которые являются его аналоги по механизму действия. Данное вещество в составе разных препаратов является антагонистом м-холинорецепторов локализированных в мочевом пузыре и слюнных железах и оказывает спазмолитическое и холинолитическое.

Активное 5-гидроксиметильное производное толтеродина является высоко специфичным в отношении мускариновых рецепторов. При этом оно не оказывает никакого влияния на любые другие рецепторы. Кроме того, в отличие от рецепторов слюнных желез оно обладает селективностью по отношению ко всем рецепторам мочевого пузыря.

Толтеродин в составе спазмолитиков отлично сокращает активность мочевого пузыря, при этом он параллельно уменьшает слюноотделение и давление детрузора. Также данное вещество помогает ослабить или полностью излечить недержание мочи и значительно увеличить интервалы между мочеиспусканиями.

Особые указания

Толтеродин назначается с осторожностью при выраженной обструкции нижних отделов мочевыводящих путей, обструктивных поражениях ЖКТ (пилоростеноз), невропатии и грыже пищеводного отверстия диафрагмы.

Перед началом курса терапии следует исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание.

Во время лечения нужно соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасных видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных реакций и хорошего зрения. Толтеродин может вызывать нарушения аккомодации и снижение скорости психомоторных реакций.

Описание действующего вещества Толтеродин/ Tolterodinum.

Формула: C22H31NO, химическое название: (+)-(R)-2-[альфа-[2-(диизопропиламино)этил]бензил]-пара-крезол.
Фармакологическая группа: вегетотропные средства/ холинолитические средства/ м-холинолитики.
Фармакологическое действие: спазмолитическое, холинолитическое.

Фармакологические свойства

Толтеродин является конкурентным антагонистом м-холинорецепторов, которые располагаются в слюнных железах и мочевом пузыре. Толтеродин со своим активным 5-гидроксиметильным метаболитом являются высокоспецифичными в отношении мускариновых рецепторов и не влияют на другие рецепторы, также они обладают избирательностью в отношении рецепторов мочевого пузыря по сравнению с рецепторами, локализованными в слюнных железах. Толтеродин уменьшает сократительную активность мочевого пузыря и слюноотделение. Толтеродин подавляет непроизвольное выделение мочи, уменьшает давление детрузора, увеличивает объем выделяемой мочи, увеличивает интервал между мочеиспусканиями, способствует ослаблению или исчезновению императивных позывов. В дозах, которые превышают терапевтические, толтеродин вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря и увеличивает количество остаточной мочи. Через 4 недели достигается терапевтический эффект.
При применении толтеродина у крыс и мышей в дозах, которые в 9 — 14 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека, повышения риска развития опухолей не обнаружено.
В тесте Эймса (с применением двух штаммов Escherichia coli и штаммов Salmonella typhimurium), тесте на хромосомные аберрации с применением лимфоцитов человека, тесте на генные мутации в клетках лимфомы мышей, микроядерном тесте на клетках костного мозга мышей мутагенных эффектов толтеродина не выявлено.
При введении самкам мышей 20 мг/кг в сутки толтеродина в течение 14 дней до спаривания (у животных системная экспозиция в 15 раз выше, чем у человека при пересчете на площадь под кривой концентрация — время) действия на репродуктивную активность и фертильность не отмечено. Введение самцам мышей 30 мг/кг в сутки толтеродина к нарушению фертильности не приводило.
При высоких концентрациях толтеродина или его основного метаболита (в 50 — 100 раз выше терапевтической концентрации) у собак наблюдалось удлинение интервала QT. В клинических наблюдениях в большой репрезентативной выборке пациентов при использовании толтеродина в рекомендованных дозах удлинения интервала QT не обнаружено.
Толтеродин при приеме внутрь всасывается быстро. Максимальная концентрация обычно достигается через 1 — 3 часа. Максимальная концентрация в интервале доз от 1 до 4 мг увеличивается пропорционально дозе. Биодоступность толтеродина у большинства пациентов составляет 17 %, у людей с недостаточностью CYP2D6 — 65 %. Толтеродин экстенсивно метаболизируется в печени, в основном с участием изофермента CYP2D6, при этом образуется фармакологически активный 5-гидроксиметильный метаболит, который в дальнейшем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. Толтеродин не ингибирует CYP2D6, CYP2С19, CYP3А4 или CYP1А2. Системный клиренс толтеродина составляет примерно 30 л в час. Период полувыведения толтеродина равен 2 — 3 часа. Период полувыведения 5-гидроксиметильного метаболита составляет 3 — 4 часа. У людей со сниженным метаболизмом (при недостаточности CYP2D6, данных людей называют еще «слабыми метаболизантами», которые составляют примерно 7% популяции, в противоположность другим, которых называют «экстенсивными метаболизантами») толтеродин дезалкилируется при участии изофермента CYP3A4 с образованием фармакологически неактивного N-дезалкилированного толтеродина. Уменьшение клиренса и увеличение периода полувыведения (примерно 10 часов) у людей с пониженным метаболизмом ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз). Пища не влияет на экспозицию несвязанного толтеродина и активного 5-гидроксиметильного метаболита у лиц с повышенным метаболизмом, хотя его концентрация возрастает при приеме во время еды. Толтеродин с белками плазмы крови связывается на 96,3 % (в основном с кислым альфа1-гликопротеином), 5-гидроксиметильный метаболит связывается на 64 %. Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом. Несвязанные фракции составляют 3,7 и 36 % соответственно. Так как связывание толтеродина и его активного метаболита с белками различно, то суммарные свободные концентрации в плазме в состоянии равновесия сходны у слабых и экстенсивных метаболизантов. Объем распределения при внутривенном введении в дозе 1,28 мг составляет 86,3 — 139,7 (примерно 113) литров. Толтеродин выводится с фекалиями (17 %) и с мочой (77 %). В неизмененном виде выводится менее 1 %, в виде 5-гидроксиметильного метаболита выводится 5 — 14 %. 5-карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота составляют, соответственно, около 51 % и 29 % от того количества, что выводится с мочой. При недостаточности изофермента CYP2D6 в неизмененном виде выделяется менее 2,5 %, в виде 5-гидроксиметильного метаболита — менее 1 %.
У пациентов с циррозом печени величина площади под кривой концентрация — время толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита возрастает приблизительно в 2 раза.
Средняя величина площади под кривой концентрация — время толтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у больных с выраженным нарушением функционального состояния почек (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). Концентрация в сыворотке крови других метаболитов у этих больных значительно выше (в 12 раз). Клиническое значение повышения площади под кривой концентрация — время этих метаболитов неизвестно.

Гиперактивность (гиперрефлексия, нестабильность) мочевого пузыря, которая проявляется недержанием мочи, учащением мочеиспускания или частыми императивными позывами к мочеиспусканию.

Ограничения к применению

Обструктивное поражение желудочно-кишечного тракта (например, стеноз привратника), повышенный риск снижения перистальтики желудочно-кишечного тракта, значительная обструкция путей оттока мочи с риском задержки мочеиспускания, печеночная или/и почечная недостаточность (суточная доза не должна превышать 2 мг), невправимая грыжа, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, нейропатия, врожденный или приобретенный удлиненный интервал QT, брадикардия, электролитные нарушения (такие как гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия), заболевания сердца (например, ишемия миокарда, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, аритмия), применение антиаритмических лекарственных препаратов класса IА (например, прокаинамид, хинидин) или класса III (например, соталол, амиодарон).

Применение при беременности и кормлении грудью

В исследованиях на мышах показано, что при пероральном введении беременным самкам толтеродина в дозах 20 мг/кг в сутки, пороков развития или аномалий не отмечено. Высокие дозы (30 — 40 мг/кг в сутки, приблизительно в 20 — 25 раз выше дозы для человека, в пересчете на площадь под кривой концентрация — время) вызывают снижение массы тела зародышей, эмбриолетальность, увеличивают частоту зародышевых уродств (пальцевые аномалии, волчья пасть, внутрибрюшные геморрагии, первичная редукция оссификации, аномалии костного скелета). Не было отмечено тератогенности и эмбриотоксичности у беременных крольчих, которые получали подкожно толтеродин в дозе 0,8 мг/кг в сутки. Строго контролируемых и адекватных исследований у беременных женщин не проведено. При беременности использование толтеродина возможно только по назначению врача, если ожидаемая польза для матери выше возможного риска для плода. Женщинам репродуктивного возраста толтеродин следует назначать только при условии использования надежной контрацепции.
Толтеродин выделяется с грудным молоком у мышей. Введение толтеродина мышам во время лактации в дозе 20 мг/кг в сутки приводило к незначительному снижению прибавки массы тела у потомства, но в фазе созревания вес восстанавливался. На время терапии толтеродином необходимо прекратить кормление грудью (неизвестно, выделяется ли толтеродин с грудным молоком у женщин).

Взаимодействие толтеродина с другими веществами

При совместном использовании толтеродина с антихолинергическими препаратами усиливается терапевтическое действие толтеродина и возрастает риск развития побочных реакций.
Толтеродин снижает действие прокинетиков (цизаприд, метоклопрамид).
Эффект толтеродина снижают агонисты мускариновых холинергических рецепторов.
Отсутствует взаимодействие толтеродина с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами, которые содержат левоноргестрел и этинилэстрадиол.
Возможно фармакокинетическое взаимодействие толтеродина с лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома Р450 — CYP3A4 или CYP2D6 (ингибиторами или/и индукторами).
При совместном использовании толтеродина и флуоксетина (сильный ингибитор CYP2D6, метаболизирующийся до норфлуоксетина, который является ингибитором CYP3A4) у экстенсивных метаболизантов значительно ингибируется метаболизм толтеродина (увеличение площади под кривой концентрация — время толтеродина в 4,8 раза, снижение площади под кривой концентрация — время и максимальной концентрации активного 5-гидроксиметильного метаболита на 20 и 52 % соответственно, при этом суммарная концентрация несвязанной фракции толтеродина и 5-гидрокси-метаболита возрастает на 25 %), но изменения режима дозирования не требуется.
Следует избегать совместного использования толтеродина с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как противогрибковые средства (итраконазол, кетоконазол, миконазол) или макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин).
При совместном использовании толтеродина 2 мг 2 раза в день и дулоксетина 40 мг 2 раза в день (умеренный ингибитор CYP2D6) возрастает стабильная часть площади под кривой концентрация — время толтеродина на 71 %, но действия на фармакокинетику 5-гидроксилметаболита не оказывается, необходима осторожность.
При совместном использовании толтеродина и амантадина взаимно усиливается холинолитический эффект, необходима осторожность.
При совместном использовании толтеродина и галоперидола возрастает риск повышения внутриглазного давления.
Толтеродин, ослабляя саливацию и вызывая сухость во рту, затрудняет сублингвальное всасывание нитроглицерина.
При совместном использовании толтеродина и ипратропия бромида, прометазина взаимно усиливается антихолинергические эффекты, необходима осторожность.
При совместном использовании толтеродина и оксибутинина взаимно увеличивается частота и/или тяжесть антихолинергических побочных реакций (запор, сухость во рту, сонливость и другие).
Пилокарпин в виде глазных капель при совместном использовании с толтеродином взаимно усиливает снижение образования внутриглазной жидкости. На фоне системного действия пилокарпина возрастает риск развития нарушений проводимости.
Толтеродин не является ингибитором CYP2D6, CYP2С19, CYP3А4, CYP1А2, поэтому при совместном приеме с толтеродином не предполагается увеличение концентрации в плазме крови лекарственных препаратов, которые метаболизируются данными изоферментами.

Смотрите видео: 1964 Corvette "Lydia" (November 2020).

Pin
Send
Share
Send
Send